Isenbrandt est mentionné pour la première fois lorsqu'il devient maître à la guilde des peintres de Bruges en 1510. Quoique son nom revienne souvent dans les dossiers de la guilde, une seule de ses peintures peut être datée, avec circonspection. Ses œuvres contiennent de fréquentes allusions à ses prédécesseurs, ce qui complique la chronologie. Certaines sources au dix-septième siècle le décrivent comme un élève de Gerard David; les paisibles paysages d'Isenbrandt et la tendresse qui émane de ses personnages, en particulier dans ses sujets religieux, témoignent nettement de cette influence. Isenbrandt emprunte à de remarquables artistes actifs à Bruges des deux générations précédentes, tels que Van Eyck et Van der Goes. Ses tableaux attrayants, d'une technique infaillible et d'un style conservateur, sont l'expression achevée de la vénérable tradition des vieux maîtres de l'école de Bruges. Toutefois, ses couleurs sont généralement plus chaudes : elles enveloppent ses personnages dans une douce atmosphère.