Le thème de saint Jérôme en pénitence connut une grande faveur au quinzième siècle à Florence. Durant cette période, les confréries et les ordres religieux consacrés au saint se multiplient en Italie, certains pratiquant l’autoflagellation. Clairement identifié par son chapeau de cardinal et le lion, le saint est simplement vêtu de la tunique du pénitent. Il est dans un désert rocheux en train de frapper sa poitrine ensanglantée avec une pierre. Il est entouré d’un serpent venimeux, d’un scorpion et d’un lézard, incarnations du Tentateur, ainsi que de geais, symboles de pénitence. Comme il l’écrivit dans ses Lettres, il voulait se punir de son orgueil : « Irrité contre moi, dur à moi-même, j’allais seul plus avant dans le désert; une vallée profonde, une âpre montagne, des rochers abrupts étaient-ils en vue, j’y installais ma prière et l’ergastule [cachot] de ma misérable chair. » Ce tableau est donné aujourd'hui à Domenico di Michelino, dont la seule œuvre attestée parvenue jusqu’à nous est la célèbre grande toile Dante tenant le livre de la Divine Comédie, dans la cathédrale de Florence.